Ist Covid 19 eine Gefäßkrankheit? Neuer Forschungsansatz,  Prof Hockertz,  Zahlen, Statistiken, Studien

Makula-Gefäßdichte bei Patienten, die sich von COVID 19 erholt hatten

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1572100021000934

Abstrakt

Zweck

Der Zweck besteht darin, die Gefäßdichten der Makula (VDs) unter Verwendung der Angiographie der optischen Kohärenztomographie (OCTA) bei Patienten zu bewerten, die von der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) betroffen sind.

Methoden

Die oberflächliche (SF) und tiefe Makula-VD von 50 Patienten mit SARS-CoV2-Pneumonie, die positive Polymerasekettenreaktionstests (PCR) hatten und sich nach der Behandlung erholten, und 55 gesunden alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen wurden unter Verwendung von OCTA verglichen. Blutentzündungsparameter wurden ebenfalls aufgezeichnet.

Ergebnisse

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Alter und Geschlecht (p = 0,147 bzw. p = 0,504). Auch bei den Rauchern gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0,231). Bei COVID-19-Patienten waren die VDs im oberen Hemi-Quadranten, im oberen Quadranten und im unteren Quadranten im oberflächlichen Plexus signifikant niedriger (p = 0,033, p = 0,029 bzw. p = 0,042). Es war auch signifikant niedriger bei Parafovea, oberen Hemi und oberen Quadranten (p = 0,026, p <0,001 bzw. p = 0,004) im tiefen Plexus. Darüber hinaus korrelierten die Anzahl der weißen Blutkörperchen und Neutrophilen signifikant negativ mit dem VD der tiefen Parafovea, des tiefen oberen Quadranten und des tiefen oberen Hemi-Quadranten (p <0,05).

Fazit

Bei der COVID-19-Krankheit ist der VD in einigen Sektoren sowohl in SF- als auch in tiefen Schichten niedrig, jedoch keine Veränderung in der FAZ. Die Auswirkung der COVID 19-Krankheit auf die Netzhaut und ob sie die Netzhaut empfindlich gegen Schäden macht, kann nur mit einer Langzeitbeobachtung verstanden werden.

Schlüsselwörter

COVID-19NetzhautgefäßeAugeOptische Kohärenztomographie AngiographiePandemieGefäßdichte

1 . Einführung

Im Dezember 2019 trat in Wuhan, China , ein neuer Coronavirus- Stamm auf, der sich rasch auf der ganzen Welt ausbreitete und zu einer globalen Pandemie führte. Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19, von der Weltgesundheitsorganisation benannt) ist eine Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ein neu entdecktes CoV, verursacht wird. COVID-19 wird hauptsächlich durch Atemtröpfchen und körperlichen Kontakt übertragen und verursacht eine Lungenentzündung, einschließlich eines Multiorganversagens, das in schweren Fällen tödlich sein kann [ [1] , [2] , [3] , [4 ].

Darüber hinaus wurde das Virus in den Tränen symptomatischer und asymptomatischer Patienten mithilfe der PCR-Methode ( Polymerase Chain Reaction ) nachgewiesen [ 5 ]. Das Vorhandensein des SARS-CoV-2-Virus in der menschlichen Netzhaut wurde durch Echtzeit-PCR in Leichen nachgewiesen [ ]. Zuvor wurde das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) 2 des SARS-CoV2-Eintrittsrezeptors im Glaskörper und in verschiedenen Zelltypen der Netzhaut nachgewiesen, darunter Müller-Zellen, Gefäßendothelzellen der Netzhaut und Photorezeptorzellen [ 7 , 8 ].

Seit Beginn der Pandemie wurde berichtet, dass COVID-19 retinale Gefäßpathologien verursachen kann [ [9] , [10] , [11] ]. Die Notwendigkeit, die vaskulären Wirkungen von COVID-19 in der Netzhaut zu bewerten, das aufgrund seiner Morbidität und Mortalität Beachtung gefunden hat, ist entstanden. Wir glauben, dass mehr Forschung betrieben werden muss, um die Augeneffekte der COVID-19-Krankheit zu verstehen.

Es ist möglich , das sichtbar zu machen Makula und peripapillären vaskuläre Dichten (VDS) und nicht-Strömungsbereich nicht-invasiv unter Verwendung der optische Kohärenztomographie – Angiographie (OCTA). Einige Studien haben gezeigt, dass OCTA erfolgreich mikrovaskuläre Eigenschaften der Netzhaut aufweisen kann. Die Fähigkeit von OCTA, eine Gefäßkartierung einzelner Schichten bereitzustellen, ist ebenfalls ein wichtiger Vorteil [ 12 , 13 ]. In dieser Studie wollten wir Makula-VDs und die foveale avaskuläre Zone (FAZ) bei Patienten untersuchen, die sich von der COVID-19-Krankheit erholt hatten.

2 . Methoden

Die Studie umfasste 50 Mitarbeiter der Dicle University Medical School, die von COVID-19 betroffen waren, und eine Kontrollgruppe, die aus 55 gesunden, alters- und geschlechtsangepassten Personen bestand. Die Studie wurde gemäß der Helsinki-Erklärung durchgeführt. Alle Probanden nahmen freiwillig an der Studie teil und gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab . Die Genehmigung für die Studie wurde von der Ethikkommission des Ministeriums für Gesundheit und der Dicle University (26.11.2020 / 49) eingeholt.

Die Studie umfasste Patienten, die nach Auftreten von COVID-19-Symptomen und pneumonischer Infiltration einen positiven PCR- Test hatten und sich nach der Behandlung erholten. PCR-Tests, Blutuntersuchungen, Computertomographie und Behandlung wurden im selben Krankenhaus durchgeführt. Alle Patienten hatten Symptome wie Fieber, Muskelschmerzen, Husten, Halsschmerzen, Atemfrequenz <30 Atemzüge pro Minute, SpO2-Spiegel> 90% in der Raumluft und eine leichte bis mittelschwere Lungenentzündung, basierend auf Tomographiebefunden . Von den Patienten waren diejenigen mit Anzeichen einer hohen Entzündung, die durch Blutuntersuchungen angezeigt wurden (wie eine niedrige Lymphozytenzahl und ein hoher CRP, Ferritin undd-Dimer-Spiegel) wurden ins Krankenhaus eingeliefert, behandelt und nachverfolgt. Es wurde erfahren, dass alle Patienten eine orale Beladungsdosis (2 * 1600 mg) und eine 5-tägige Erhaltungsdosis (2 * 600 mg) von Favipiravir und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln zur Behandlung erhielten [14 ]. Die Spiegel an weißen Blutkörperchen (WBC), Neutrophilen, Lymphozyten, CRP, D-Dimer und Ferritin aller COVID-19-Patienten zu Beginn der Krankheit wurden aus dem Krankenhausarchiv erfasst. Der Raucherstatus aller Patienten und der Kontrollgruppe wurde ebenfalls aufgezeichnet. Eine vollständige ophthalmologische Untersuchung wurde einen Monat nach Entlassung der Patienten mit Genesung durchgeführt, und die PCR-Negativität wurde bestätigt. Ein Sehschärfetest mit einem Snellen-DiagrammFür alle Teilnehmer wurde ein mit einem Luftstoß-Tonometer gemessener Augeninnendruck und eine Fundusuntersuchung durchgeführt. Personen mit schwerem COVID-19, das eine Intensivpflege benötigt, Teilnehmer mit zusätzlichen systemischen Erkrankungen (Diabetes, Bluthochdruck oder rheumatische Erkrankungen), Augenerkrankungen (Glaukom, Netzhauterkrankungen oder Augentrauma) und Medientrübungen, die die Bildqualität beeinträchtigen, wurden von der Studie ausgeschlossen. Teilnehmer mit Brechungsfehlern von mehr als drei Dioptrien wurden ebenfalls ausgeschlossen.

3 . Optische Kohärenztomographie Angiographiemessungen

In dieser Studie wurde ein AngioVue OCTA-Gerät (Optovue, Fremont, CA; Softwareversion 2016.2.0.35) mit Amplitudenunabhängiger Angiographie mit geteiltem Spektrum verwendet, um die mikrovaskuläre Struktur der Netzhaut zu untersuchen. Die A-Abtastrate dieses Geräts beträgt 70.000 Abtastungen pro Sekunde unter Verwendung einer auf 840 nm zentrierten Lichtquelle und einer Bandbreite von 50 nm. Die Makula wurde mit einem 3 × 3 mm Screening-Protokoll untersucht. VD wurde als Prozentsatz der von Blutgefäßen eingenommenen Fläche berechnet, und die Nichtflussfläche wurde verwendet, um die Fläche der FAZ mit Funktion der OCTA-Software zu berechnen.

Subtraktion und Analyse der VD-Werte (%) der oberflächlichen (SF) und tiefen parafovealen Retina wurden durchgeführt. Zur Durchführung von SF- und Deep-Macula-Scans wurden die VDs aller vier Sektoren (nasal, inferior, temporal und superior) des parafovealen Bereichs und die durchschnittlichen VDs der parafovealen, superior- und inferior-Hemizonen berechnet ( Abb. 1 ). Basierend auf den Standardeinstellungen erstreckten sich die Grenzen des SF- Kapillarnetzwerks von 3 μm unterhalb der inneren Begrenzungsmembran bis 15 μm unterhalb der inneren plexiformen Schicht . Das Netzhautbildgebungssystem definiert das tiefe Kapillarnetzwerk als 15–70 μm unterhalb der inneren plexiformen Schicht.

Abb. 1

Alle OCTA-Scans wurden von demselben Techniker durchgeführt, und die Pupillen der Patienten wurden nicht erweitert. Alle Scans wurden unabhängig voneinander von zwei Augenärzten (LH und MK) überprüft, um eine korrekte Segmentierung sicherzustellen. In der Studie wurden Bilder mit Signalstärken> 50 ohne Segmentierungsfehler verwendet.

4 . statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Statistical Package für die Social Sciences Version 21.0 für Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Die Normalität der Daten wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test analysiert. Deskriptive Statistiken wurden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Vergleiche zwischen den beiden Gruppen wurden unter Verwendung eines unabhängigen t- Tests für normalverteilte Daten und eines Mann-Whitney- U- Tests für Daten, die keine Normalverteilung zeigten, analysiert . Ein Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um kategoriale Variablen zwischen den beiden Gruppen zu analysieren, und die Pearson-Korrelation wurde verwendet, um die Beziehungen zwischen Variablen zu untersuchen. Ein p-Wert <5% wurde als statistisch signifikant angesehen.

5 . Ergebnisse

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Alter oder Geschlecht (p = 0,147 bzw. p = 0,504). Es gab auch keinen Unterschied zwischen den Rauchern in den beiden Gruppen (p = 0,231; siehe Tabelle 1 ). Der Signalstärkeindex (SSI), der die Qualität der Makula- Bildgebung widerspiegelt , betrug in der Patientengruppe 78,54 ± 7,62 und in der Kontrollgruppe 77,58 ± 7,97 (p = 0,540). Die Laborparameter der COVID-19-Patienten sind in Tabelle 1 angegeben . SF- und tiefe Kapillar-VD-Werte im Makulabereich sind in Tabelle 2 angegeben. Bei Patienten, die von der COVID-19-Krankheit betroffen waren, waren die VDs im SF-Hemi-Quadranten der oberen Hemi, im oberen Quadranten und im unteren Quadranten (p = 0,033, p = 0,029, p = 0,042) und die VDs in der tiefen Parafovea, der oberen Hemi, signifikant niedriger Der Quadrant und der obere Quadrant waren signifikant niedriger (p = 0,026, p = 0,003 bzw. p = 0,004). Zusätzlich korrelierten die WBC- und Neutrophilen-Spiegel signifikant negativ mit den VDs der tiefen Parafovea, des tiefen oberen Quadranten und des tiefen oberen Hemi-Quadranten (p <0,05; Tabelle 3 ). Es gab jedoch keine signifikante Korrelation zwischen WBC- und Neutrophilenwerten mit SF VD in irgendeinem Quadranten (p> 0,05). Darüber hinaus gab es in keinem Quadranten eine signifikante Korrelation zwischen Lymphozytenwerten und tiefem VD und SF VD (p> 0,05).

Tabelle 1 . Demografische Merkmale der Teilnehmer in den beiden Gruppen und Laboreigenschaften von Patienten der Gruppe 1 (COVID 19).

Gruppe 1 (COVID 19) bedeutet ± SD, (min-max)Gruppe 2 (gesunde Kontrollen) bedeutet ± SDp-Wert
Alter (Jahr)37,00 ± 5,9335,14 ± 6,95 0,147
Geschlecht
Weiblich männlich20/3023/32* 0,504
Raucher / Nichtraucher15/3512/43* 0,231
WBC (10e3 / ul)7,05 ± 3,22 (3,66 – 21,93)
Neutrophil (10e3 / ul)4,36 ± 2,99 (1,84–19,99)
Lymphozyten (10e3 / ul)2,28 ± 2,21 (0,32–13,80)
CRP (mg / dl)0,85 ± 1,03 (0,09–7,48)
D Dimer (mg / l)0,33 ± 0,23 (0,08–0,96)
Ferritin (μg / l)98,98 ± 114,30 (3,70 – 552)

Unabhängiger t- Test.* *

Chi-Quadrat, p <0,05 ist statistisch signifikant.

Tabelle 2 . Vergleich der oberflächlichen und tiefen Makula-Gefäßdichte (VD) zwischen den beiden Gruppen.

SF VDDeep VD
COVID 19 (Gruppe 1)Gesundheitskontrolle (Gruppe 2)p WertCOVID 19 (Gruppe 1)Gesundheitskontrolle (Gruppe 2)p-Wert
Ganzes Bild53,87 ± 2,3454,03 ± 2,000,70260,25 ± 1,8360,65 ± 1,730,245
Parafovea55,63 ± 2,5556,46 ± 1,980,07362,69 ± 2,0863,53 ± 1,720,026
Überlegene Hemi55,38 ± 2,6056,36 ± 1,880,03362,28 ± 2,3263,52 ± 1,790,003
Minderwertiger Hemi55,89 ± 2,6656,55 ± 2,250,18363,10 ± 2,1763,52 ± 1,820,281
Zeitlich54,90 ± 2,3255,14 ± 2,070,59461,78 ± 2,1862,31 ± 1,84§ 0.182
Überlegen55,63 ± 3,2356,94 ± 2,660,02963,09 ± 3,0564,61 ± 2,13§ 0.004
Nasal55,36 ± 2,6355,87 ± 2,140,28961,97 ± 2,8262,81 ± 1,98§ 0.078
Minderwertig56,66 ± 2,9557,76 ± 2,370,04263,80 ± 2,2864,40 ± 1,880,146

Signifikante p-Werte sind fett gedruckt.* *

Unabhängiger t- Test.§ §

Mann Whitney U- Test, p <0,05 ist statistisch signifikant.

Tabelle 3 . Korrelation zwischen Blutentzündungsparametern und Makulagefäßdichten.

Pearson Korrelationr Wertp-Wert
WBC & Deep Superior-0,4240,010
 Deep Superiorhemi-0,3860,020
 Tiefe Parafovea-0,3440,040
Neutrophil & Deep Superior-0,3400,043
 Deep Superiorhemi-0,3490,037
 Tiefe Parafovea-0,3400,042

p <0,05 ist statistisch signifikant.

Signifikante p-Werte sind fett gedruckt.

Der mittlere FAZ-Wert in der oberflächlichen Schicht betrug bei COVID 19-Patienten 0,24 ± 0,09, während er in der Kontrollgruppe 0,26 ± 0,07 betrug (p = 0,101). Bei COVID 19-Patienten betrug der mittlere FAZ-Wert in der tiefen Schicht 0,31 ± 0,13, während er in der Kontrollgruppe 0,30 ± 0,08 betrug (p = 0,691).

6 . Diskussion

Unsere Studie zeigte, dass die VDs im oberen Quadranten und im oberen Hemi-Quadranten sowohl in der SF- als auch in der tiefen Schicht signifikant niedriger waren. SF VD im unteren Quadranten und tiefe Parafovea waren ebenfalls signifikant betroffen. Es wurde festgestellt, dass niedrigere VDs signifikant mit den Basiswerten für WBC und Neutrophile der COVID-19-Patienten korrelieren. Es wurde jedoch beobachtet, dass die SF-FAZ und die tiefe FAZ im Vergleich zu gesunden Kontrollen keine Unterschiede aufwiesen.

Es wurde berichtet, dass eine SARS-CoV-2-Infektion von Endothelzellen und die Akkumulation von Entzündungszellen eine Endothelitis in mehreren Organen induziert, die zur systemisch beeinträchtigten Mikrozirkulationsfunktion während COVID-19 beitragen kann [ 15 , 16 ]. Das Gefäßendothel hat eine aktive parakrine, endokrine und autokrine Funktion, die für die Regulierung des Gefäßtonus und die Aufrechterhaltung der Gefäßhomöostase wesentlich ist [ 17 ]. Eine endotheliale Dysfunktion verursacht eine Vasokonstriktion und einen gerinnungsfördernden Zustand, was zu einer mikrovaskulären Dysfunktion mit anschließender Organischämie führt [ 18 ].Thromboembolische Komplikationen wurden auch in besonders schweren Fällen von COVID-19 berichtet, von denen angenommen wird, dass sie zu Perfusionsdefizit und vaskulären Pathologien der Netzhaut führen [ 19 , 20 ].

Einige Studien haben berichtet , dass schwere COVID-19 mit akuten assoziiert ist vaskuläre Läsionen der inneren Retina, einschließlich flame förmige Hämorrhagien und Rohbaumwolle spots [ [9] , [10] , [11] ]. Marinho et al. berichteten über hyperreflektierende Läsionen auf der Ebene von Ganglienzellen und stärker ausgeprägte innere plexiforme Schichten im papillomakulären Bündel in beiden Augen aller 12 Patienten in ihrer Studie [ 10 ]. Watteexsudate sind ein Marker für die Schwere von Gefäßerkrankungen bei diabetischer Retinopathieund hypertensive Retinopathie und sind mit einem erhöhten Risiko für akute vaskuläre Ereignisse verbunden. Es wird angenommen, dass Watteflecken das Ergebnis des Verschlusses vorkapillärer Netzhautarteriolen in der Zellschicht der Nervenfasern sind, mit der Folge einer Netzhautischämie, die als „innerer ischämischer Fleck der Netzhaut“ bezeichnet wird und möglicherweise durch einen Verschluss der arteriellen Äste infolge thromboembolischer Phänomene verursacht wird [ 21]. .

Die Messung der Gefäßbereichsdichte und der FAZ-Parameter mithilfe von OCTA hilft bei der objektiven Quantifizierung der Makulaperfusion und der genauen Messung des FAZ-Bereichs bei Netzhauterkrankungen. Dies ist besonders dann von Vorteil, wenn bei der präklinischen Untersuchung keine Befunde vorliegen. In früheren Studien wurde OCTA gezeigten retinale Pathologien , wie Netzhautvenenverschluss ,diabetischer Retinopathie, Sichelzellenretinopathie und Behcet Vaskulitis, verringertein Bereichen mit Gefäßdichte [[22],[23],[24],[25],[26]].

Bisher wurden nur wenige Studien zur Netzhautgefäßdichte ohne Anzeichen einer Erkrankung bei COVID 19 veröffentlicht.

Savastano et al. schlugen vor, dass die Perfusionsdichte des radialen peripapillären Kapillarplexus bei Patienten, insbesondere bei älteren und hypertensiven Patienten, die sich von COVID-19 erholten, abnahm [ 27 ]. Darüber hinaus haben Abrishami et al. berichteten über eine niedrigere VD im SF und einen tiefen Kapillarplexus bei Patienten, die sich von der Krankheit erholten.

Sie kamen zu dem Schluss, dass eine direkte Coronavirus-Infektion der Netzhaut und sekundäre Auswirkungen einer Entzündung in Betracht gezogen werden sollten [ 28 ]. In unserer Studie wurden junge Erwachsene ohne Komorbidität bewertet und die Grundparameter der Blutentzündung analysiert. Die signifikant negative Korrelation zwischen den Blutentzündungsparametern der Patienten und der Gefäßdichte legt nahe, dass eine Entzündung die Ursache bei leichten bis mittelschweren COVID-19-Patienten sein kann. Während in den frühen Stadien der Krankheit im Vergleich zu Nicht-COVID-19-Infektionen signifikant niedrigere absolute Leukozyten- oder Neutrophilenzahlen beobachtet wurden, wurde berichtet, dass sowohl die Leukozyten- als auch die Neutrophilenzahlen mit dem Fortschreiten der COVID-19-Krankheit signifikant höher sind [ [ 29] , [30] ,[31] ]. Da die Mobilisierung von Patienten mit schwerem COVID-19 lange dauern kann, konnten wir diese Studie nicht durchführen. In den oben genannten Studien wurden jedoch bereits vaskulitisähnliche klinische Befunde bei COVID-19 berichtet [ [9] , [10] ] , [11] ].

Der SF-Kapillarplexus befindet sich in der inneren Netzhaut und versorgt die inneren Schichten, einschließlich der Ganglienzellenschicht und der inneren plexiformen Schicht, mit Blut . Die tiefe Kapillarplexus nimmt die äußeree Plexiformschicht , die mit der angrenzenden äußeren Kernschicht und den hochsauerstoffabhängige Synapsen von Photorezeptoren, bipolaren Zellen und horizontalen Zellen bestehen [ 32 ]. Anatomisch wurde gezeigt, dass die parallele Organisation zwischen SF und tiefem Kapillarplexus, auch als „Hängematte“ bezeichnet, sowohl SF als auch tiefe VDs beeinflussen kann [ 23 , 33 , 34 ]. In unserer Studie wurden sowohl SF- als auch tiefe Kapillarplexus- VDs untersuchtwaren in der Patientengruppe niedriger als in den gesunden Kontrollen. Diese parallele Organisation könnte auch erklären, warum in unserer Studie sowohl die SF- als auch die tiefen ähnlichen Regionen betroffen sind.

Eine wichtige Einschränkung der Studie ist der relativ kleine Scanbereich von OCTA (3 × 3 mm) und die Unfähigkeit, die Mikrovaskularität der Netzhaut außerhalb der Makula zu bewerten . Wir haben in der Studie Bilder mit hohen SSI-Werten aufgenommen und solche mit Artefakten ausgeschlossen [ 35 ]. Wir konnten das Projektionsartefakt jedoch nicht vollständig beseitigen. Die Software für Projektionsartefakte (PAR) bietet eine klarere Visualisierung und zuverlässigere VD-Berechnung in jedem Kapillarplexus, insbesondere in tiefen Schichten [ 36 ].

Bei Patienten mit COVID-19-Krankheit ist der VD in einigen Sektoren sowohl in der SF- als auch in der tiefen Schicht niedrig, dies führt jedoch nicht zu Veränderungen der FAZ, was mit dem Fehlen einer Sehbehinderung vereinbar ist . Die Auswirkung der in unserer Studie festgestellten Verringerung des VD auf die Netzhaut und ob sie die Netzhaut empfindlich gegen Schäden macht, kann nur mit einer Langzeitbeobachtung verstanden werden.

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