Studien zum Corona-Impfstoff von Astrazeneca habe man chaotisch durchgeführt, moniert ein Pharmazeut, Theo Dingermann. Das Risiko bleibe demnach offen.

Und das in der Frankfurter Rundschau!

https://www.fr.de/politik/astrazeneca-impfstoff-impfung-corona-studie-vektorimpfstoff-rna-dna-kritik-90195947.amp.html

• Der Astrazeneca–Impfstoff gegen das Coronavirus steht in der Kritik.
• Der Pharmazeut Theo Dingermann behauptet, dass die Zulassungs-Studien von Astrazeneca chaotisch durchgeführt worden seien.
• Die britischen Behörden hätten erklären müssen, warum das Risiko der Aufnahme verimpfter DNA durch den Astrazeneca-Impfstoff gering ist.

Herr Dingermann, in der „Pharmazeutischen Zeitung“ sind Sie zitiert mit der Aussage, die Studien für den Impfstoff von Astrazeneca seien „schlampig“ gemacht worden, unter „Nicht-Pandemie-Bedingungen“ hätte das Vakzin „ein Problem bei der Zulassung“ gehabt. Woran machen Sie Ihre Kritik fest?

Wenn man sich die Daten anschaut, sieht man, wie chaotisch die relevante Zulassungsstudie letztlich abgelaufen ist. Da stößt man zum Beispiel auf diesen bemerkenswerten Fehler mit der Dosierung. Eine Gruppe von Teilnehmern hat bei der ersten, der Prime-Impfung, aus Versehen nur eine halbe Standarddosis bekommen. So etwas kann passieren. Mich hat aber massiv gestört, wie man bei Astrazeneca versucht hat, sich rauszureden.

Astrazeneca-Impfstoff hilft in niedriger Dosierung besser gegen das Coronavirus

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Erst vonseiten der Oxford-Universität, eines Kooperationspartners von Astrazeneca bei der Impfstoffentwicklung, wurde schließlich zugegeben, dass es sich um einen Fehler gehandelt hat. Ohne diesen akademischen Partner des Konzerns würden wir das alles nicht so klar wissen. Das finde ich ärgerlich. Tatsächlich ist dann auch in den Zulassungsprozess bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA nur der Teil der Studie eingeflossen, bei dem die Probanden die reguläre Dosierung erhalten hatten. Aber das absolut Verstörende war, was bei diesem Versehen dann per Zufall herausgekommen ist.

Sie spielen darauf an, dass die niedrigere Anfangsdosierung zu einer besseren Wirksamkeit der Impfung führte als die reguläre, jetzt zugelassene Dosierung.

Genau das meine ich. Und ich wundere mich, dass die Europäische Arzneimittelagentur das nicht aufgegriffen hat. Warum hat die EMA Astrazeneca nicht aufgefordert, diese Studie noch einmal neu aufzulegen? Das erzeugt bei mir einen schlechten Beigeschmack in die Richtung, dass hier unter Zeitdruck eine Zulassung ausgesprochen wurde. Doch das ist nicht das einzige Problem. Ein zweites Problem besteht darin, dass es in Bezug auf das Zeitintervall zwischen der ersten, der Prime-Impfung, und der zweiten, der Boost-Impfung, ein heilloses Durcheinander gab. Die Breite dieses Zeitintervalls variierte erheblich und größtenteils unkontrolliert.

Corona: „Zuverlässige Daten sind für den Astrazeneca-Impfstoff nicht da“

Aus meiner Sicht ist es sehr ungewöhnlich, dass die EMA ihre Entscheidung zumindest in Teilen auf Basis fraglicher Extrapolationen statt auf Basis harter klinischen Daten getroffen hat. Mein Verständnis von klinischen Studien war bisher immer so, dass in erster Linie Daten zählen. Aber zuverlässige Daten sind für den Astrazeneca–Impfstoff nicht da, weil die Basis der erhobenen Daten zu heterogen ist, so dass man eine Auswertung mit vielen Fragezeichen versehen muss.

Wie erklären Sie es sich, dass die geringere Dosis eine bessere Wirksamkeit erzielte als die reguläre – zugelassene – Dosis?

Die Erklärung, die ich favorisiere, lautet, dass hier ein Problem der Vektorimpfstoffe generell aufgezeigt wird. Dieses besteht darin, dass das Immunsystem auch gegen die Vektorviren aktiviert wird, es produziert Antikörper und T-Zellen gegen die Vektorproteine. Wenn das bereits nach der ersten Dosis zu massiv passiert, könnte es sein, dass die zweite, die Booster-Impfung, gar nicht mehr zum Tragen kommt, weil die bei der Prime-Impfung produzierte Immunantwort die Booster-Impfung bereits „angreift“.

Das heißt: Das Immunsystem geht auf den Vektor los, der beim zweiten Mal gespritzt wird und verhindert damit, dass die genetische Information zur Bildung des eigentlichen Antigens in ausreichender Menge freigesetzt wird. Dass Adenoviren eine starke Immunantwort induzieren, ist bekannt. Man kann dies in der Fachliteratur, aber auch bei Wikipedia nachlesen.

Funktioniert der russische Impfstoff Sputnik deshalb besser, weil er zwei verschiedene Vektoren benutzt?

Natürlich, ja. Bis jetzt kennen wir drei Vektorimpfstoffe gegen Covid-19: den Sputnik-V-Impfstoff und die Impfstoffe von Astrazeneca und Johnson & Johnson. Johnson & Johnson arbeitet mit einer einzigen Dosis. Ich bin nicht sicher, ob dieses Konzept tatsächlich trägt, denn ganz überzeugend erscheint der Impfstoff auch nicht. Das ist auch kaum zu erwarten bei einer einzigen Dosis. Eventuell wird man eine Booster-Dosis entwickeln müssen mit einem anderen Vektor. Entsprechende Studien laufen bereits.

Coronavirus: „Astrazeneca-Impfstoff momentan nur Ein-Dosis-Impfstoff“

Der Astrazeneca–Impfstoff ist für mich momentan im Grunde auch nur ein Ein-Dosis-Impfstoff. Wie ich eben erklärt habe, ist es denkbar, dass die Probanden, die in der Studie zwei Standard-Dosen erhielten, faktisch keine oder nur eine sehr eingeschränkte Boost-Impfung erhalten haben. Für mich lautet die plausibelste Erklärung für die erstaunlichen Resultate, die man mit den Probanden erhalten hat, die versehentlich nur eine halbe Prime-Dosis bekommen hatten, dass das Immunsystem mit der halben Dosis noch nicht so stark aktiviert wurde, um die Boost-Dosis anzugreifen. Aber die EMA hat diese Erklärungsoption offensichtlich verworfen und stattdessen das Argument von Astrazeneca übernommen.

Und das lautet wie?

Dort wird die unterschiedliche Wirksamkeit mit dem zeitlichen Abstand zwischen der ersten und zweiten Impfung begründet: Je länger man wartet, desto besser der Effekt. Doch auch hierzu liegen kaum ausreichende Daten vor, da wegen der erheblichen Heterogenität der Impfintervalle letztlich nur eine Auswertung auf Basis kleiner Teilpopulationen möglich war.

Drei verschiedene Intervalle zwischen Corona-Impfungen bei Astrazeneca

Insgesamt gab es drei verschiedene Intervalle zwischen den beiden Impfungen, das längste dauerte zwölf Wochen. Ich frage mich, wie man auf Basis einer solchen Datenlage so weitreichende Schlüsse ziehen kann. Denn schließlich wurde ein Impfmodus zugelassen, bei dem zweimal eine Standard-Dosis in einem Abstand von vier bis zwölf Wochen gegeben wird.

Wie erklären Sie es sich, dass die EMA sich so verhalten hat? Ist es der Notsituation geschuldet?

Das weiß ich nicht. Und es gibt noch weitere Probleme. So sagen einige Wissenschaftler, wenn ich einmal mit einem Vektorimpfstoff immunisiert worden bin, kann ich damit nicht noch ein zweites Mal geimpft werden. An opportunity once in a lifetime, eine einmalige Sache im Leben. Darüber müsste man die Menschen aufklären.

Das könnte dann zum Problem werden, wenn der Impfschutz nicht so lange anhält und zum Beispiel in einem Jahr erneut geimpft werden müsste.

So ist es. Es heißt nicht, dass man überhaupt nicht wieder gegen Covid geimpft werden kann, aber nicht mehr mit diesem Impfstoff. Streng genommen müsste man sogar testen, ob Patienten bereits Antikörper gegen das Vektorvirus gebildet haben, beim Astrazeneca-Impfstoff weniger, weil er ein Schimpansen-Adenovirus verwendet, aber beim Johnson & Johnson- und beim Sputnik-Impfstoff, die beide humane Schnupfenviren als Vektoren verwenden. Auch über diese Problematik redet keiner, was ich ebenfalls bemerkenswert finde.

IMPFREIHENFOLGE

Seit dieser Woche soll in Deutschland eine neue Impfverordnung in Kraft treten. Sie sieht leichte Änderungen bei der Reihenfolge der Impfungen vor. Auch soll künftig in Einzelfällen von dieser Reihenfolge abgewichen werden können – etwa, wenn sich noch Impfdosen in einem angebrochenen Fläschchen befinden.

Anders als bisher vorgesehen sollen Menschen mit bestimmten Erkrankungen wie Krebs, chronischen Lungen-, Leber- oder Nierenleiden oder Demenz bereits in Gruppe zwei geimpft werden.

Unter 65-Jährige sollen laut den neuen Regeln vorrangig den Impfstoff von Astrazeneca erhalten, der in Deutschland wegen fehlender Daten nicht an Ältere verimpft wird. Das betrifft unter anderem auch Beschäftigte in Pflegeheimen und Intensivstationen. Auf diese Weise sollen alte Menschen über 80 schneller geimpft werden. pam

Generell scheint es eine ziemliche Verwirrung darüber zu geben, was Vektorimpfstoffe eigentlich sind. In Fernsehrunden wurden sie wiederholt als bewährtes Prinzip bezeichnet, obwohl diese Technologie auch relativ neu ist und bisher nur zum Schutz vor Ebola und Dengue eingesetzt wurde. Können Sie dieses Verfahren noch einmal erklären?

Vektorimpfstoffe sind tatsächlich gentechnisch veränderte Impfstoffe. So steht es auch in den Zulassungsunterlagen. Es wird ein gentechnisch veränderter Organismus verimpft. Das ist kein Problem, um Missverständnissen vorzubeugen, aber es verdient Erwähnung.

Als Vektorvirus, das gewissermaßen als eine Art Taxi fungiert, um die relevante genetische Information in die Zielzelle zu bringen, wird im Falle des Astrazeneca–Impfstoffs ein nicht vermehrungsfähiges Adenovirus von Schimpansen genutzt. In diesen Virus kloniert man dann die genetische Information für das Spike-Protein von Sars-CoV-2 in Form von DNA. Denn Adenoviren sind, anders als Sars-CoV-2, DNA-Viren.

Impfung gegen Corona: Adenoviren im Astrazeneca-Impfstoff haben nützliche Eigenschaften

Das Adenovirus kann sich zwar nicht mehr vermehren, aber es besitzt zwei nützliche Eigenschaften: Zum einen kann es sehr effizient Zellen infizieren. Zum anderen transportiert es die relevante Information für das Spike-Protein in den Zellkern. Dort, im Zellkern, wird die DNA in RNA umgeschrieben. Die RNA geht dann ins Zytoplasma an die Ribosomen, wo das Spike-Protein hergestellt wird.

Es ist also bei den Vektor-Impfstoffen ein Schritt mehr erforderlich als bei den mRNA-Impfstoffen, bei denen nichts in den Zellkern geht, sondern die Information gleich an den Ribosomen in Spike-Proteine umgeschrieben wird. Bei den Vektorvakzinen muss die RNA erst hergestellt werden, die wir mit den mRNA-Impfstoffen direkt gespritzt bekommen.

In der „Pharmazeutischen Zeitung“ schreiben Sie, dass man wissen müsse, ob die DNA aus dem Impfstoff ins Genom integriert wird. Auch im Pharmaindex „Gelbe Liste“ wird diese theoretische Möglichkeit einer Integration ins menschliche Erbgut aufgeführt. Ist das ein Risiko?

Das weiß ich nicht. Ich glaube jedoch, dass das Risiko sehr gering ist. Es ist ein schwieriges Thema, ich habe kein Interesse daran, Menschen zu verunsichern. Aber mich stört der Umgang mit dieser wichtigen Frage. In den Unterlagen der englischen Behörden, die im Internet einsehbar sind, gibt es zwei Absätze „Genotoxität“ (Auswirkungen auf das Genom) und „Karzinogenität“ (dieser Begriff bezeichnet, ob ein Stoff krebserregend sein kann) .

Beim Unterpunkt „Genotoxität“ steht, dass keine Studien dazu durchgeführt wurden. Die gleiche Aussage findet man beim Unterpunkt „Karzinogenität“. Dann folgt jedoch die Anmerkung: Karzinogenitätsuntersuchungen werden im Allgemeinen nicht als notwendig erachtet, um die Entwicklung und Zulassung von Impfstoffprodukten gegen Infektionskrankheiten zu unterstützen.

Corona-Impfstoff von Astrazeneca: „Da wird Sand in die Augen gestreut“

Das ist ein Statement der Weltgesundheitsorganisation WHO aus dem Jahr 2005. Es wird also ein Statement der WHO von 2005 zitiert, das zu diesem Zeitpunkt absolut korrekt war, als es Nukleinsäure-Impfstoffe (mRNA- und Vektorimpfstoffe) noch nicht gab. Da wird meiner Ansicht nach Sand in die Augen gestreut. Ich hätte erwartet, dass man wenigstens einen Satz dazu schreibt. Zum Beispiel, dass man die Wahrscheinlichkeit, dass die verabreichte DNA in das Genom einer Zelle integriert wird, als vernachlässigbar einschätzt. Aber nur zu sagen, diese Studien wurden nicht durchgeführt! Das erscheint mir zu wenig.

Wie hätte man dieses Thema Ihrer Ansicht nach handhaben sollen?

Ich denke, die Impfstoffe sind sicher. Ich hätte mir allerdings gewünscht, dass das Risiko einer Integration der verimpften DNA angesprochen worden und argumentativ verworfen wäre. Derartige, vielleicht theoretische Probleme mit einem WHO-Zitat zu kommentieren, das definitiv in keinen Zusammenhang mit Nukleinsäure-Impfstoffen wie den Vektorimpfstoffen und den mRNA-Impfstoffen gebracht werden kann, irritiert doch erheblich. Dies gilt vor allem für die Vektorimpfstoffe, die ihre Information bis in den Zellkern bringen. Bei mRNA ist dieses Problem viel unwahrscheinlicher. Für Impfstoffe, die kein genetisches Material enthalten, trifft die Argumentation der WHO in vollem Umfang zu.

Sie meinen einen Totimpfstoff oder einen Impfstoff aus Basis eines synthetischen Virusproteins?

Ja, zum Beispiel der Impfstoff von Novavax. Das ist ein Proteinimpfstoff, für den man derartige Komplikationen sicherlich nicht erwarten kann. Ein solcher Impfstoff kann im Grunde gar nicht genotoxisch sein. Aber bei einem DNA-Impfstoff hätte man das Problem wenigstens ansprechen sollen.

Was ist mit den mRNA-Impfstoffen von Biontech/Pfizer, Moderna und Curevac? Ist hier die Lage anders, weil sie mit einzelsträngiger RNA arbeiten, während das humane Genom aus DNA besteht?

Erstens das und zweitens, weil die RNA aus dem Impfstoff nicht in den Zellkern gelangt. Zudem gibt es Abertausende RNA-Moleküle in jeder Zelle. Warum sollte dann ausgerechnet eine kleine RNA, mit der geimpft wird, hier selektiv ein solch gefährliches Ereignis verursachen können? Nun gibt es einige Leute, die darauf hinweisen, dass zum Beispiel bei einer HIV-Infektion ein bestimmtes Enzym dafür sorgen kann, dass diese RNA, nachdem sie von dem Enzym in DNA überschrieben wurde, trotzdem ins Genom integriert wird.

Astrazeneca-Impfstoff gegen Corona: RNA gelangt nicht in den Zellkern

Es stimmt auch, dass unser Genom voll ist mit retroviralen Sequenzen, die sich im Laufe der Evolution eingeschmuggelt haben. Da wäre es auch denkbar, dass ein Enzym, das RNA in DNA umschreibt, auch ohne Vorliegen einer HIV-Infektion gebildet werden könnte. Aber um RNA aus dem Impfstoff in DNA umschreiben zu können, reicht ein solches Enzym keineswegs aus.

Insgesamt müssten so viele Zufälle aufeinandertreffen, dass es wirklich extrem unwahrscheinlich ist, dass im Falle der mRNA-Impfstoffe auch nur ein Restrisiko besteht, dass die Nukleinsäure in ein Genom integriert wird. Ich glaube im Übrigen auch, dass eine Integration ins Genom auch bei den Vektorimpfstoffen, die ja DNA in die Zellen einbringen, äußerst unwahrscheinlich ist und möchte meine Aussagen ausdrücklich nicht so verstanden wissen, dass ich deshalb vor diesen Impfstoffen warnen möchte. Aber ich finde, man hätte kommentieren, vielleicht sogar begründen sollen, warum das Vakzin weder genotoxisch noch karzinogen ist. Astrazeneca hat bei der ganzen Entwicklung dieses Impfstoffs nicht durch Transparenz geglänzt. (Interview: Pamela Dörhöfer)