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Untersuchungen legen nahe, dass der Pfizer-BioNTech COVID-19-Impfstoff die angeborene Immunantwort umprogrammiert

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Forscher in den Niederlanden und Deutschland haben gewarnt, dass der Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) von Pfizer-BioNTech eine komplexe Neuprogrammierung der angeborenen Immunantwort induziert, die bei der Entwicklung und Verwendung von mRNA-basierten Impfstoffen berücksichtigt werden sollte.

Jorge Domínguez-Andrés und Kollegen sagen, dass sich der Impfstoff zwar als bis zu 95 % wirksam bei der Vorbeugung einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und anschließendem COVID-19 erwiesen hat, aber wenig über die Breite bekannt ist Auswirkungen, die der Impfstoff auf die angeborene und die adaptive Immunantwort haben kann.

In der aktuellen Studie ( nicht peer-reviewed * ) hat das Forschungsteam des Radboud University Medical Center und des Erasmus MC in den Niederlanden sowie des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI), der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und der Universität Bonn in Deutschland bestätigte die Wirksamkeit der BNT162b2-Impfung bei der Induktion einer wirksamen humoralen und zellulären Immunität gegen mehrere SARS-CoV-2-Varianten.Studie: Der mRNA-Impfstoff BNT162b2 gegen SARS-CoV-2 programmiert sowohl die adaptive als auch die angeborene Immunantwort neu.  Bildquelle: Numstocker / ShutterstockStudie: Der mRNA-Impfstoff BNT162b2 gegen SARS-CoV-2 programmiert sowohl die adaptive als auch die angeborene Immunantwort neu . Bildquelle: Numstocker / Shutterstock

Sie zeigten jedoch auch, dass der Impfstoff die Produktion von entzündlichen Zytokinen durch angeborene Immunzellen nach Stimulation mit sowohl spezifischen (SARS-CoV-2) als auch unspezifischen (viralen, pilzlichen und bakteriellen) Stimuli veränderte.

Nach der Impfung reagierten die Zellen des angeborenen Immunsystems weniger auf Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), TLR7 und TLR8 – alles Liganden, die eine wichtige Rolle bei der Immunantwort auf eine Virusinfektion spielen.

Neta und Kollegen fanden auch heraus, dass die Zytokinreaktionen auf Pilze nach der Impfung erhöht waren.

Der mRNA-BNT162b2-Impfstoff induziert eine komplexe funktionelle Umprogrammierung der angeborenen Immunantwort, die bei der Entwicklung und Anwendung dieser neuen Impfstoffklasse berücksichtigt werden sollte“, schreibt das Team.

Eine Pre-Print-Version der Forschungsarbeit ist auf dem medRxiv *-Server verfügbar . Ein Preprint ist eine Version einer wissenschaftlichen oder wissenschaftlichen Arbeit, die einer formalen Begutachtung und Veröffentlichung in einer begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift vorausgeht.

Preprints: Wie Entwürfe wissenschaftlicher Arbeiten im Kampf gegen COVID unverzichtbar geworden sind

Die beschleunigte Entwicklung neuer Impfstofftechnologien

Seit Beginn der COVID-19-Pandemie Ende Dezember 2019 arbeiten Forscher auf der ganzen Welt daran, Impfstoffe zu entwickeln, um die globale Gesundheitskrise zu bekämpfen.

Das Ausmaß der Pandemie hat zu einer beschleunigten Entwicklung neuer mRNA-basierter Impfstoffe geführt, von denen als erster der Impfstoff BNT162b2 von Pfizer-BioNTech registriert wurde.

Dieser Impfstoff basiert auf einer mit Lipid-Nanopartikeln formulierten, Nukleosid-modifizierten mRNA, die das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Stammes kodiert, der zu Beginn der Pandemie in Wuhan, China, isoliert wurde.

Das Spike-Protein ist die Hauptstruktur, die das Virus verwendet, um Wirtszellen zu infizieren, und seine Rezeptorbindungsdomäne (RBD) ist ein primäres Ziel neutralisierender Antikörper nach einer natürlichen Infektion oder Impfung.

Mehrere Phase-3-Studien haben gezeigt, dass BNT162b2 breite humorale (Antikörper) und zelluläre Reaktionen hervorruft, die vor COVID-19 schützen. Während dieser und andere mRNA-basierte Impfstoffe weltweit eingeführt werden, bleiben jedoch viele Herausforderungen bestehen, wobei das Aufkommen neuer Varianten ein besonderes Anliegen ist.

Die Varianten, die in Großbritannien (B.1.1.7-Abstammung), Südafrika (B.1.351) und Brasilien (P.1) aufgetaucht sind, enthalten mehrere Mutationen im Spike, die sich auf die Schwere der Erkrankung, die Virusübertragbarkeit und die Wirksamkeit des Impfstoffs auswirken können .

Die Fähigkeit von BNT162b2, eine wirksame humorale und zelluläre Immunität gegen die neuen SARS-CoV-2-Varianten zu induzieren, wird erst jetzt verstanden“, so Domínguez-Andrés und Kollegen.

Darüber hinaus ist ein unerforschtes Gebiet, ob die BNT162b2-Impfung langfristige Auswirkungen auf die angeborene Immunantwort hat:

Dies könnte bei COVID-19 sehr relevant sein, bei dem fehlregulierte Entzündungen eine wichtige Rolle für die Pathogenese und Schwere der Erkrankung spielen“, schreibt das Team. „Mehrere Studien haben gezeigt, dass langfristige angeborene Immunantworten nach bestimmten Impfstoffen oder Infektionen entweder verstärkt ( trainierte Immunität ) oder herunterreguliert (angeborene Immuntoleranz) sein können.“

Was haben die Forscher gemacht?

Die Forscher zeigten, dass eine Dosis des BNT162b2-Impfstoffs hohe Konzentrationen von Anti-Spike- und Anti-Spike-RBD-Antikörpern induziert, während eine zweite Dosis drei Wochen später noch höhere Werte hervorruft.

Alle getesteten Serumproben nach der Impfung neutralisierten effektiv die B.1.1.7-Variante, aber 37,5% zeigten eine verringerte neutralisierende Aktivität gegenüber der B.1.351-Variante.

Diese Daten unterstützen den Beweis, dass B.1.351 und möglicherweise andere Varianten der impfstoffinduzierten humoralen Immunität bis zu einem gewissen Grad entkommen können“, so die Forscher.

Was ist mit der zellulären Antwort?

Es wurde berichtet, dass die Impfung mit BNT162b2 SARS-CoV-2-spezifische CD4+- und CD8+-T-Zellen aktiviert und die Produktion von immunmodulatorischen Zytokinen wie Interferon-γ (IFN-γ) erhöht.

Domínguez-Andrés und Kollegen untersuchten daher die Sekretion von IFN-γ aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) als Reaktion auf verschiedene SARS-CoV-2-Stämme vor und nach der BNT162b2-Impfung.TNF-&agr;- und IFN-&agr;-Produktion als Reaktion auf heterologe Stimuli in PBMCs, die von geimpften Personen isoliert wurden.  (A) Beschreibung der Studie: Impf- und Blutentnahmetage.  (BG) Faltungsänderungswerte der TNF-α-Produktion werden individuell für jedes Subjekt durch Division von t2:t1 und t3:t1 berechnet.  Die Daten werden als Faltungsänderungen ± SEM (n = 15-16) dargestellt und durch Wilcoxons Matched-Pairs-Vorzeichen-Rang-Test analysiert, der jedes Verhältnis mit vergleichtTNF-&agr;- und IFN-&agr;-Produktion als Reaktion auf heterologe Stimuli in PBMCs, die von geimpften Personen isoliert wurden. (A) Beschreibung der Studie: Impf- und Blutentnahmetage. (BG) Faltungsänderungswerte der TNF-α-Produktion werden individuell für jedes Subjekt durch Division von t2:t1 und t3:t1 berechnet. Die Daten werden als Faltungsänderungen ± SEM (n = 15-16) dargestellt und durch Wilcoxons Matched-Pairs-Vorzeichen-Rang-Test analysiert, der jedes Verhältnis mit t1 = 1 (rote Linie) vergleicht. (HI) IFN-α-Produktion (pg/ml) zu t1, t2 und t3. Die Daten werden als Zytokinkonzentration ± SEM (n = 15-16) dargestellt und durch Wilcoxons Matched-Pairs-Vorzeichen-Rang-Test analysiert.

Die Impfung erhöhte die IFN-γ-Produktion um mindestens 50 % bei 37,5 % der mit dem Standard-SARS-CoV-2-Stamm stimulierten Proben, bei 50 % der mit der Variante B.1.1.7 oder B.1.351 stimulierten Proben, aber nur bei 18,8 % von Proben, die mit der bayerischen Variante stimuliert wurden.

Diese Ergebnisse argumentieren, dass die BNT162b2-Impfung eine bessere humorale als zelluläre Immunantwort induziert“, so die Forscher.

Zytokinreaktionen auf bestimmte Stimuli waren nach der Impfung reduziert reduced

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Interessanterweise verringerte die BNT162b2-Impfung die IFN-γ-Produktion nach Stimulation mit dem TLR7- und TLR8-Agonisten R848. Die Liganden TLR7 und TLR8 spielen bei der Immunantwort auf Virusinfektionen eine Schlüsselrolle.

Die Impfung verringerte auch die Produktion der entzündungsfördernden Zytokine Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-1β nach Stimulation entweder mit dem Standard-SARS-CoV-2-Stamm oder verschiedenen Toll-like-Rezeptorliganden.

Im Gegensatz dazu waren die Reaktionen auf den Pilzerreger Candida albicans nach der Impfung höher.

Darüber hinaus wurde die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins Interleukin-1Ra als Reaktion auf Toll-like Rezeptor 4 und C. albicans reduziert . Dies deutet auch auf eine Verschiebung hin zu verstärkten Entzündungsreaktionen auf Pilze nach der Impfung hin, sagen die Forscher.

Diese Ergebnisse zeigen zusammen, dass die Wirkungen des BNT162b2-Impfstoffs über das adaptive Immunsystem hinausgehen“, schreibt das Team. „Der Impfstoff BNT162b2 induziert auch eine Umprogrammierung der angeborenen Immunantwort, und dies muss berücksichtigt werden.“

Was raten die Autoren?

Die Forscher sagen, dass die Umprogrammierung angeborener Reaktionen in Kombination mit starken adaptiven Immunantworten entweder zu einer ausgewogeneren Entzündungsreaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion oder zu einer geschwächten angeborenen Immunantwort beitragen könnte.

Die Wirkung der BNT162b2-Impfung auf die angeborene Immunantwort könnte auch die Reaktion auf andere Impfungen beeinträchtigen, fügt das Team hinzu.

Unsere Ergebnisse müssen durch die Durchführung größerer Kohortenstudien mit Populationen mit unterschiedlichem Hintergrund bestätigt werden, während weitere Studien die potenziellen Wechselwirkungen zwischen BNT162b2 und anderen Impfstoffen untersuchen sollten“, schließen Domínguez-Andrés und Kollegen.

* Wichtiger Hinweis

medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die keinem Peer-Review unterliegen und daher nicht als schlüssig angesehen werden, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

https://www.news-medical.net/news/20210510/Research-suggests-Pfizer-BioNTech-COVID-19-vaccine-reprograms-innate-immune-responses.aspx

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